Budynek zbudowany został w latach 1620-1664 na wzór Gesu de Roma (Kościół Najświętszego Imienia Jezus w Rzymie). Powstał według projektu Pedro Sancheza i Francisco Bautisty. Przez ponad wiek pełnił funkcję katedry w Madrycie. Kościół San Isidro był częścią szkoły Colegio Imprerial de Madrid. Kierowało nią Towarzystwo Jezusowe. W czasach świetności, w okresie tzw. Złotego Wieku szkoła rywalizowała z najlepszymi uczelniami hiszpańskimi. W 1767 roku zmieniła nazwę na Colegiata de San Isidro. Obecnie to instytucja publiczna.